重症急性胰腺炎：在止血与抗凝两难中斡旋
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重症急性胰腺炎：在止血与抗凝两难中斡旋
引用: 刘淑君, 黄志寅, 唐承薇. 重症急性胰腺炎——在止血与抗凝两难中斡旋 [J] . 中华胰腺病杂志, 2022, 22(3) : 161-165.
AP是常见的消化道急腹症，全球发病率约为34例/10万人，且呈逐年上升趋势[1]。世界范围内的肥胖流行被认为是导致AP全球发病率总体上升的原因[2]。在过去的10年里，AP整体死亡率呈下降趋势，从1.6%下降至0.8%，部分原因是由于在及时和准确诊断方面有所改进，以及对AP危重患者的器官支持[1]。然而，AP中约20%可进展为SAP，这项临床诊断对应的胰腺组织病理多表现为出血和坏死。SAP时除胰腺局部严重炎性损伤，还可合并全身炎症反应综合征，导致血液处于高凝状态，甚至出现弥散性血管内凝血，内脏静脉血栓(splanchnic vein thrombosis，SVT)风险增加，因此，临床医师常面临止血与抗凝两难的境地，如何成功斡旋这对治疗矛盾，需要对这些并发症导致的病理生理变化及其临床特征有深入的认识，关注治疗探索现状。
一、SAP的胰腺出血并发症
关于AP引起的出血并发症文献较少。在一项SAP病例数为183例的队列研究中，24例(13%)发生出血，男性是女性的3倍，50%患者与饮酒有关[3]。腺泡细胞内消化酶原的提前激活是AP发病早期的关键事件，此刻，活化的多种胰酶不仅消化胰腺本身，胰腺的严重炎症及坏死既可导致胰腺弥散性渗血或小静脉出血，甚至累及小动脉致其破裂。SAP早期出血多发生于腹腔内，难以及时察觉。当患者出现腹痛、腹胀加重、急性血红蛋白浓度下降20 g/L和(或)显著的血流动力学恶化，应考虑有活动性胰腺出血。弥散性渗血或小静脉出血，经过液体复苏，循环多可逐渐稳定。随着血液浓缩的纠正，患者可仅呈现轻度或中度贫血。但小动脉破裂出血，即使大量补液至8 000 ml/24 h，患者仍处于休克状态，腹部膨隆，腹腔穿刺获得大量暗红不凝固血液，患者可在数分钟或数小时内死亡，是SAP患者病程早期死亡的主要原因。
胰腺及胰周出血坏死的自然结局常是胰腺坏死后感染、腹腔内脓肿，临床上患者从SAP发展为危重胰腺炎(critical acute pancreatitis，CAP)[4]。研究报道，感染性坏死发生率在出血患者中为58.3%，显著高于非出血患者的20.7%(P＝0.000)[3]。尽管现代抗生素、各种微创引流及外科清创手术在治疗CAP方面取得了较好的效果，但此阶段仍可能因出血性假性囊肿、微创引流及外科清创术创伤导致出血，因此CAP仍然是SAP病程后期的主要死因，约一半患者在病后1~2年内处于残疾、丧失劳动力状态，生活质量显著下降[5,6]。因此，对有胰腺出血的SAP患者，应在病程早期及时采用生长抑素类药物抗炎止血[7]。
SAP病程晚期，断裂的胰管引起的胰瘘、假性囊肿压迫、胰腺感染性坏死、置管引流创伤都可能导致胰腺假性囊肿出血、胰腺坏死包裹内出血；若损伤小血管，甚至侵蚀动脉壁，动脉壁薄弱处膨出，形成假性动脉瘤，一旦破裂出血，死亡率高达30%~50%[3]。由于通常难以准确定位出血的来源，给这类患者的诊治带来挑战。有学者从1985年至2001年通过外科手术及影像诊断回顾性分析了44例患者腹腔大出血的出血部位及相应死亡率，结果显示，胰腺坏死是SAP患者腹腔出血的主要原因，发生率约为64%，其死亡率达39.3%。假性囊肿的出血概率约为14%，约16%患者腹腔出血的具体原因不清楚。假性动脉瘤的发生率为4.5%，死亡率高达50%[8]。近年一项含有29个研究的系统回顾分析结果显示，假性动脉瘤在AP中的发生率为0.05%，在SAP中的发生率为4.3%，多发生于脾动脉(36.0%)[9]。对假性动脉瘤最有效的抢救方法是及时行血管造影，明确出血部位，给予栓塞治疗。一般介入手术成功率可达97%，脾梗死是常见术后并发症，但超过12个月的随访发现其临床救治成功率为88%(95% CI 83%~91%)[10]。无菌性坏死应避免采用过于激进的治疗方法，清创坏死区域、引流脓肿时，不论经皮置管引流、经内镜下胃-胰周穿刺引流，还是手术剖腹清创引流，操作均应温和，使用软引流管，避免将引流管置于大血管附近。静脉出血仍然是相当棘手的问题，药物止血无效时，近端或远端胰腺切除术止血是一个可行的方法，但仅适用于病变区域已有较好包裹的SAP病程晚期患者。病程早期的静脉出血，仍以非手术治疗和支持治疗为主。
二、SAP并发SVT的机制
在出血坏死型胰腺炎进程中，胰蛋白酶、损伤相关分子模式和炎症性胰腺释放的促炎细胞因子导致全身血管损伤。除了血管渗漏综合征及出血，全身内皮功能障碍也可表现为弥散性凝血激活，部分SAP患者可有临床显著的血栓并发症，加重多器官功能衰竭。这类患者多通过影像学检查发现，因部分患者未行相关检查，故SVT发病率可能被低估。笔者团队对华西医院2010年至2017年收治的3 137例SAP患者进行回顾性分析时发现，24%的患者发生了SVT，其形成的中位时间为14 d，与相关文献报道的SVT发生率(16.0%~36.5%)一致[11,12,13]。发生SVT的AP患者85.2%都有坏死性胰腺炎[14]，提示胰腺局部危险因素对SVT形成的重要性。
1．SAP时炎症与凝血相互影响：
内皮细胞对止血和炎症都很重要。正常生理状态时，内皮细胞在静息状态下具有抗炎和抗血栓功能，且对各种刺激反应迅速。一旦被炎症递质白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)或肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)激活，内皮细胞上调多种黏附分子的表达，例如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)以及E、P选择素，导致白细胞和血小板黏附增加，白细胞通过血管壁向组织内迁移[15]。炎症信号导致内皮细胞呈现更多的促凝表型，如组织因子和凝血因子V的表达、血小板活化因子-1(platelet activating factor-1，PAI-1)的产生、血栓调节素的下调、蛋白C的合成减少；释放存储在内皮细胞的Weibel-Palade小体中的血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang2)、血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)，促进血小板聚集。作为vWF的降解酶，含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的去整合素样金属蛋白酶13 (thrombospondin type-1 motifs 13，ADAMTS-13)活性降低，使得聚集的血小板难以解聚[16,17]。
在内皮活化和损伤、血管舒缩张力失调、血管通透性增加的基础上，组织因子和活化Ⅶ因子(Ⅶa)形成复合物刺激蛋白酶活化受体(protease-activated receptors，PARs)。PARs在血小板、单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等多种免疫细胞以及内皮细胞中均有表达，一旦血小板膜上的PARs活化，血小板形态改变，释放包含腺苷二磷酸、血清素、血栓素和趋化因子的颗粒，激活其促炎通路，如自由基的产生和黏附蛋白的表达[17]。凝血激活后的纤溶激活导致纤维蛋白或纤维蛋白原降解产物如D-二聚体浓度增加。总之，SAP的发生、发展过程中可以观察到典型的诱发血栓形成的魏克氏三因素(Virchow′s triad)[18]，即血液成分的促凝改变、血管壁的促凝特性和血流速度的降低。
2．SAP高凝状态的临床问题：
SVT主要发生在脾静脉、门静脉、肠系膜上静脉，可累及单支或多支血管。1项含有14项研究包含741例SVT患者的荟萃分析显示，孤立性脾静脉血栓占所有SVT的47.6%，这与脾静脉位于胰体和胰尾后方的解剖位置有关。SAP患者因胰腺坏死物质及炎症因子刺激、胰周液体积集压迫，极易导致脾静脉血栓(thrombosis of the splenic vein, SpVT)形成。其次是门静脉血栓，约占15.5%。另外还有肠系膜上静脉血栓。部分患者合并有2支及2支以上的静脉血栓，其中约7.6%的患者脾静脉、门静脉、肠系膜上静脉均有血栓形成[11]。
尽管约1/3患者的内脏静脉可在炎症控制后自然再通，但持续血栓堵塞脾静脉，胃短静脉回流受阻，血液逆流入胃底、胃体、贲门，形成胃底静脉曲张，导致曲张静脉破裂出血、失血性休克甚至危及生命。这种门静脉属支的脾胃区域压力增高而门静脉主干压力正常，称为左侧门静脉高压或胰源性门静脉高压。肝脏的血供70%由门静脉提供，门静脉系统广泛血栓可使肝脏缺血，功能减退[19]。完全的、持续的肝外门静脉血栓，可进展为门静脉海绵样变，其门静脉高压的后果是致命性消化道出血；门静脉海绵样变也可压迫并行的胆道，出现梗阻性黄疸，称之为门胆疾病[20]。
三、SAP并发SVT的临床诊断
SAP并发SVT的临床表现在很大程度上取决于血栓的范围、受累血管的大小。患者一般没有明显症状或仅表现为轻微腹痛，该症状与SAP腹痛重叠，常难以辨别。SVT的确诊主要依靠CT、MRI或超声等影像学检查。实验室检查方面，SAP患者血浆组织因子水平升高[21]，凝血酶原、纤维蛋白原、X因子水平逐渐降低，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间延长。与轻症AP相比，SAP患者的D-二聚体水平较高，蛋白C水平较低[22]。D-二聚体与炎症标志物和AP严重程度显著相关[22]。AP患者中，较高的Ang2可预测SAP、多器官功能衰竭、感染性并发症、肠缺血以及病死率[23]。SAP期间血浆中vWF水平也升高，高于正常水平的4倍[16]。ADAMTS-13活性与APACHEⅡ评分以及炎症标志物(IL-6、IL-8、纤维蛋白原、CRP、白细胞)和胰酶水平(血清淀粉酶、弹性酶1、胰蛋白酶和脂肪酶)呈负相关[24]。这些实验室检查有助于评估SAP患者是否处于高凝状态，预警或协助影像技术诊断SVT，评估抗凝疗效。
四、SAP并发SVT的抗凝治疗
SVT导致的多种临床问题及SAP全身炎症风暴及胰腺局部炎症控制都希望通过抗凝治疗使静脉血栓不再进展，或使已形成血栓再通概率增加。抗凝治疗最常使用低分子肝素、华法林或新型抗凝药等，疗程多为3~6个月。截止2021年，笔者搜索到41篇关于SAP相关SVT抗凝治疗的国内外文献，其中7篇为回顾性研究，仅1篇为前瞻性多中心研究。2020年发表的3篇系统回顾从不同角度荟萃分析了SAP并发SVT患者抗凝的有效性和安全性。主要评价结果包括血管再通、复发静脉血栓、静脉曲张的发展、侧支或门静脉海绵样变、出血和死亡。荷兰莱顿团队[25]认为，尚无充分证据证明抗凝治疗SAP合并SVT在再通率方面的有效性；意大利福贾团队[26]认为，抗凝治疗SAP合并SVT，血管再通的比例显著增加(RR＝1.6, 95%CI1.17~2.27，I2＝0%，P＝0.004)；英国诺丁汉团队[11]的荟萃分析表明，抗凝治疗增加血管再通率(OR＝0.51，95% CI 0.31~0.83，P＝0.007)。但是印度孟买团队[27]的一项前瞻性队列研究显示，105例SAP患者中24例(22.85%)发生SVT，抗凝治疗并没有显著增加血管再通率。2020年中华医学会消化病学分会胰腺病学组制定的胰腺炎相关内脏静脉血栓诊治专家指导意见[28]建议，对于孤立性SpVT、无门静脉高压并发症的患者，暂无需抗凝治疗；若因肠系膜上静脉血栓存在肠缺血表现，则应积极抗凝。
SVT抗凝治疗疗效存在不确定性，这与临床数据的异质性有关。主张抗凝的学者认为，越早开始抗凝，血管再通的概率越高。在急性门静脉血栓确诊后第1周内开始抗凝，再通率约为69%，而在第2周开始抗凝后，再通率降至25%[29]。如果调整抗凝时机或治疗目标，患者能否获益？国内李维勤团队[30]将抗凝目标调整为预防坏死性胰腺炎患者SVT发生，他们对有器官功能衰竭患者从入院初1周内开始预防性使用低分子肝素，结果表明低分子肝素可降低SVT风险。SAP导致的高凝状态是深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)的高危因素，SVT是DVT的一部分。美国佛罗里达团队[31]通过国家住院患者数据库倾向配对了5 776对抗凝与非抗凝AP患者队列，结果表明，抗凝可以降低急性肾损伤、多器官功能衰竭及死亡发生率，减少对ICU的需求，但是住院时间及费用有所增加。
五、SAP并发SVT抗凝治疗的安全性
多数研究认为，SAP并发SVT患者的抗凝治疗未增加出血并发症，也未见抗凝过程中发生致命性大出血[11,26,27]。但因存在这样的顾虑，迄今为止，SAP并发SVT抗凝治疗的专家共识尚未达成。以往研究中观察的出血主要是有无消化道出血，这类出血受门静脉高压影响，而非抗凝药物。至于坏死胰腺、胰腺假性囊肿导致的腹腔内及腹膜后出血少有报道，可能与SAP早期抗凝较少、回顾性研究提供的病例在这方面的记述不够有关。如果抗凝治疗目标调整为改善多器官功能衰竭、减少对ICU的需求，就应该在入院初、发现有SAP高危风险及高凝状态时就实施抗凝。然而，此刻胰腺坏死出血处于活跃期，抗凝与止血的治疗矛盾如何协调？这都需要更多的关注与探索。由于SAP患者的D-二聚体水平较高，笔者所在团队尝试在患者循环基本稳定的条件下，用低分子肝素抗凝，多数患者在控制器官功能衰竭方面有所获益；也有患者在1~2 d内血红蛋白下降了40~60 g/L，循环不稳定，判断可能是坏死胰腺出血，立即停用低分子肝素，给予生长抑素及其类似物止血，补充血容量及适当输注红细胞悬液，待血红蛋白及循环稳定后，再次实施抗凝，没有患者因此发生出血死亡。如何个体化处理好抗凝与止血，需要更多的临床探索。
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